雄激素能保持雄性的生育能力和第二性征，但它同一时间也让男性患许多数肿瘤和因肿瘤而死的风险增添了。

　　撰文 | clefable

　　审校 | 李诗源

　　第2条X染色体

　　在遗传上，男性和女性最根基的差异是1条性染色体。男性具有的一条Y染色体有着极端要害的sry基因，能表明睾丸打算因子（testis determining factor）。这类蛋白质让男性发育出睾丸等生殖器官。而睾丸能表明睾酮等雄激素，接着推进男性发育出完整的第二性征，具有繁殖后代的能力。

　　Y染色体将人类划分出了性别，那女性的第2条X染色体，有甚么效用呢？谜底可能是，没用。1995年，英国遗传学家Mary Lyon提议了X染色体去激活（X-inactivation）理论。也便是说，在雌性体内，一条X染色体验处于永久失活的状况，以此幸免雌性X染色体上基因的表明量是男性的2倍，激发潜在的难题。例如，X染色体上有好多和免疫相干的基因，假如2条X染色体上的这点基因都表明，照理说女性的免疫力会远强于男性。

　　然则从已知的景象来看，女性的先天性免疫和得到性免疫能力都比男性更强。排除和性别特别相干的癌症，男性患上每一个癌症的风险都更高，况且因各式恶性肿瘤而死的全体风险大约是女性的2倍。最显著的当属膀胱癌了，当排除掉吸烟、职业和尿路污染等已知的作用要素后，男性患这类癌症的风险依然是女性的3~4倍。

　　雄性更易患癌

　　在科学家看来，这十分不合乎道理。那导致这类景象的原因是甚么呢？起首在哺乳动物中，人类隶属胎盘哺乳动物。这种哺乳动物有个很显著的特征，便是在细胞中哪一条X染色体去激活是不确定的，比如，在A细胞和B细胞中失活的可能区别是来源母亲和父亲的X染色体。而在其它动物，比如袋鼠、考拉等有袋类动物中，失活的永远是来源父本的X染色体。

　　考量到在任意一条X染色体上都可能有基因源于少许原于是失活，而女性有2条X染色体，可行相互补充，而男性唯有一条，那末折算下去，女性X染色体上表明的基因就可能比男性多。此外，少许科学家还发觉，少许基因能逃脱X染色体去激活。换句话说，尽管有一条X染色体被弃置了，但其上依然有少许基因能表明。综上，仅在X染色体上，女性有大约15%的基因的表明量都会比男性更高。

　　可是，这点可能不过导致男性更易患癌的一部分原因。依据近期《科学·免疫学》发表的一项新探讨，由男性生殖器官分泌的雄激素（最多见的是睾酮），可能会周全削弱男性抵抗各式肿瘤的能力（这边须要排除掉性别特异性癌症）。在人体内，除了男性生殖器官之外，肾上腺皮革网状带和卵巢也会分泌少量的雄激素，通常来讲男性体内（10-35 nmol/L）的雄激素水准约为女性（0.5-2.4 nmol/L）的10~20倍。在小鼠等动物中，雄性和雌性体内的雄激素水准也存留相似的差异。

　　在新探讨中，美国俄亥俄州立大学和哈佛大学医学院的科学家探讨了患膀胱癌的小鼠。这点小鼠平常会显露排尿疼痛和尿血等症状。它们起首观看到，虽然雌鼠和雄鼠膀胱中DNA的突变概况类似，但雄鼠产生癌症的几率以及癌症死亡率都更高。科学家推测，可能是由于雄鼠的免疫能力更低。它们进一步发觉，假如雄鼠和雌鼠体内都缺乏T细胞，那末雌鼠和雄鼠的抑癌能力不会有差异。因此可视，这类差异是源于T细胞导致的。

　　抗癌T细胞的衰竭

　　在人体内，抗癌的T细胞最重要的有CD8+ T细胞和CD4+ T细胞。前者会杀死被病毒感染的细胞、癌细胞，而后者会激活B细胞和CD8+ T细胞，激发广大的免疫反映。在实验中，当用抗体中和掉CD8+ T细胞后，雄鼠和雌鼠体内的癌症进行会大致相同，但中和掉CD4+ T细胞却不会有这样的成果。这也意指着CD8+ T细胞可能在雄性和雌性的患癌差异中扮演了要紧角色。

　　一部分CD8+ T细胞会接着演变成一个专门杀伤肿瘤的细胞，名为CD8+ TLC（也称为CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞）。科学家推测，他们在不同性别罹患肿瘤上的差异中，可能具备要害效用。实质上，这类细胞其实不能长久保持很强的功效，在肿瘤抗原的不停刺激下，它会映入一个“耗竭”的状况。这是一种动态的进程，CD8+ TLC从激活状况到达“祖细胞耗竭”（progenitor exhaustion，PE）状况再到“终末耗竭”（terminal exhaustion，TE）状况，渐渐失去功效，没有办法再操控癌症的进行。

　　在实验中，探讨人士区别从雌鼠和雄鼠体内分离出了近1万个和1.6万若干CD8+ T细胞，并依据单细胞测序结果，又将他们分为11个细胞簇，对应的是处于不同分化阶段的CD8+ T细胞。此中，1号、2号、7号和9号细胞簇在雄鼠癌症微环境中占比多达43.3%，而在雌鼠体内只占25.0%。

　　2号、7号细胞簇相似于丧失部分抗肿瘤功效、映入PE状况的CD8+TLC。（相片来自于探讨论文）

　　而2号、7号细胞簇非常相似于激活的CD8+ TLC耗竭后转变成的PE状况的细胞。这点细胞内会表明一个要害的细胞因子Tcf7，正是它使CD8+ T细胞不会转变成CD8+ TLC发挥效用，却是干脆映入到功效部分缺失的PE状况。随后，这点细胞会映入功效丧失的“终末耗竭”的状况。

　　雄激素的“罪恶”

　　可是，为何雄鼠体内这类耗竭的细胞会更多呢？探讨人士又设置了4种老鼠模子，区别是野生的雌鼠、雄鼠以及性转雄鼠（含有XX性染色体，同一时间常染色体中导入了sry基因）和性转雌鼠（含有XY性染色体，可是sry基因被敲除了），发觉雄鼠（包括性转雄鼠）更简单患上膀胱癌，况且不管小鼠的性染色体是怎么的，当其体内的睾酮含量越高时，肿瘤进行得就越快。

　　为了遏制这类概况，探讨人士对雄鼠发展了阉割，以下降其全体的睾酮水准。在3周以后，当雄鼠的睾酮水准降到和雌鼠一样时，他们体内的肿瘤生长最初减慢。在阉割的雄鼠体内，PE状况的CD8+ T细胞的占比最初降低，下降到了和雌鼠差不多的水准，而更多CD8+ TLC最初发挥效用，遏制了癌细胞的进行。实质上，睾酮能经过雄激素受体（AR）信号通路，来让更多的CD8+ T细胞映入PE状况和TE状况，继而在雄鼠体内富集。而遏制AR信号通路或许降低睾酮，能降低映入TE状况的CD8+ T细胞的数量。

　　在之前的探讨中，科学家也发觉了雄激素有抑制免疫体系的能力，比如抑制胸腺内T细胞的发育，T细胞的组织特异性渗透以及效应分化。但这是初次发觉雄激素能让CD8+ T细胞渐渐映入功效丧失的状况。但科学家也揭示了只需能抑制CD8+ T细胞内的AR信号通路，就可以幸免这类作用。

　　而在人体内，尽管女性的先天免疫和得到性免疫能力较男性更强，比如女性在接种疫苗后发生的抗体浓度更高，患癌和因癌症而死的几率更低，但这本来也是一把双刃剑。更强盛的免疫能力，让更多的女性遭到了本身免疫性疾病的困扰，而治愈这种疾病也是一种棘手的困难。

　　参考链接：

　　https：//www.nature.com/articles/nri.2016.90

　　https：//en.wikipedia.org/wiki/Androgen

　　https：//en.wikipedia.org/wiki/X-inactivation

　　https：//www.frontiersin.org/articles/10.3389/fi毫米u.2020.622509/full

　　论文：https：//www.science.org/doi/10.1126/scii毫米unol.abq2630

　　本文转自《环球科学》